1. Introducere

La finalul anului 2019, apariția noului coronavirus SARS-CoV-2 în orașul Wuhan a declanșat o criză sanitară globală, iar pe parcursul anului 2020 boala COVID-19 s-a dovedit nu doar o afecțiune respiratorie, ci şi un veritabil factor de risc pentru sistemul nervos. Primele observații epidemiologice au semnalat frecvent perturbări ale gustului şi mirosului, sugerând invazia neuroepitelială a căilor olfactive, însă pe măsură ce s-au acumulat date, s-a constatat extinderea afectării la nivel cortical şi subcortical. Complexitatea manifestărilor neurologice acute, de la cefalee şi dureri neuropatice, la encefalopatii difuze şi complicații cerebrovasculare, a dovedit capacitatea virusului de a traversa bariera hemato-encefalică prin mecanisme inflamatorii şi perineurale. În aceeași perioadă, pacienții vindecați din punct de vedere pulmonar au continuat să experimenteze un set de sechele cognitive şi senzoriale, agravate de un proces inflamator cronic care persistă chiar şi la doi ani după infecție.

Acest tablou clinic inedit, caracterizat de simptome „invizibile” şi de mecanisme patogenetice neelucidate în totalitate, evidențiază necesitatea unei sinteze riguroase a literaturii științifice apărute între 2020 și 2025. Prin cartografiere sistematică, acest studiu își propune să contureze principalele categorii de manifestări neurologice acute și cronice, să descrie mecanismele patogenetice implicate și să ofere repere pentru abordări clinice integrate, în condițiile Long COVID.

2. Metodologie

Studiul de față a utilizat un protocol complet automatizat de Systematic Mapping Review (SMR), conceput pentru a acoperi întregul ciclu de sinteză a literaturii despre efectele neurologice ale SARS-CoV-2. În primul rând, întrebarea principală de cercetare a fost formulată în stil IMRaD: „Care sunt principalele categorii și tendințe ale dovezilor științifice privind efectele neurologice ale COVID-19?”, împreună cu sub-întrebări referitoare la distribuția tematică, evoluția temporală, metodele dominante și manifestările pe termen lung.

Pentru definirea setului de studii incluse, regulile de selecție au fost codificate într-un fișier JSON încărcat direct în pipeline: au fost acceptate automat studiile observaționale (cohortă, caz-control, transversale) și meta-analizele publicate în perioada 2015–2025 în limbile engleză și română, în timp ce au fost excluse lucrările pe modele animale, editoriale fără date primare și comentariile. Căutările bibliografice au fost lansate simultan în PubMed, Scopus, Web of Science, arXiv, bioRxiv și medRxiv printr-un modul dedicat de construire a interogărilor, care a îmbinat descriptorii „COVID-19” și „neurologie” cu operatori booleani și filtre de limbă și dată.

Următorul pas a constat în deduplicarea automată, bazată pe DOI/PMID și pe calculul similarității textuale (prag ≥ 95%), urmată de screeningul titlurilor și rezumatelor cu un clasificator BERT configurat pentru limba română (prag de includere ≥ 0,75). Articolele pentru care clasificatorul a confirmat eligibilitatea au fost apoi descărcate integral: accesul la PDF-uri s-a realizat prin API-ul Unpaywall, cu fallback la scraping DOI și aplicații OCR (PDFMiner, Tesseract) pentru textele neindexate, toate secțiunile fiind standardizate conform structurii IMRaD.

Extracția informațiilor a fost automatizată cu ajutorul spaCy NER, identificând entități precum tipurile de manifestări neurologice, parametrii imagistici și biomarkerii inflamatori. Aceste entități au fost mapate automat în patru categorii tematice: manifestări acute senzoriale, dureroase, cognitive și complicații vasculare. Pentru explorarea relațiilor tematice, s-au construit grafuri de co-ocurență folosind embeddings, iar metrica prevalențelor a fost obținută prin modelare meta-analitică cu efecte random (I² pentru heterogenitate, testul Egger pentru bias de publicare).

Întregul workflow a fost orchestrat cu Apache Airflow, cu pași parametrizați și monitorizați prin loguri centralizate și alerte automate pentru erori, asigurând reproducibilitate și transparență conform standardelor PRISMA-ScR. În final, statisticile descrise și graficele generate (bar chart, timeline, network graph) au fost integrate într-un șablon LaTeX IMRaD și exportate în formatele PDF, DOCX și CSV, cu publicare automată pe repository și notificare a utilizatorului.

3. Manifestări neurologice acute

În faza acută a infecției, SARS-CoV-2 manifestă un impact neurologic imediat, care se traduce printr-un spectru variat de simptome ce afectează atât sistemul nervos central, cât şi pe cel periferic. Pe de o parte, virusul invadează direct căile senzoriale, generând tulburări olfactive şi gustative precoce; pe de altă parte, inflamația sistemică şi răspunsul imun exacerbat declanșează dureri cefalice, manifestări encefalitice şi complicații cerebrovasculare. Analiza manifestărilor neurologice acute este esențială pentru înțelegerea mecanismelor inițiale ale neuroinvaziei şi pentru ghidarea intervențiilor terapeutice imediate.

Tabel: Prevalența manifestărilor neurologice acute în COVID-19

Manifestare	Prevalență (%)	Interval 95%
Ageuzie	38.5	24.0-53.0
Anosmie	35.8	21.4-50.2
Cefalee	14.7	10.4-18.9
Amețeli	6.1	3.1-9.2
Accident vascular cerebral	2.3	1.0-3.6

Tulburări senzoriale inițiale. În primele faze ale infecției cu SARS-CoV-2, perturbările senzoriale au reprezentat semnalul clinic cel mai frecvent şi, totodată, primul indiciu al neuroinvaziei. Pierderea mirosului (anosmia) şi a gustului (ageuzia) au fost raportate în medie la 35-39% dintre pacienți, cu variații în funcție de severitatea bolii şi de metodele de evaluare folosite. Anosmia apare adesea abrupt, fără congestie nazală evidentă, sugerând afectarea directă a bulbilor olfactivi. Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat edem şi semnale hiperintense T2/FLAIR la nivelul căilor olfactive, demonstrând migrarea retrogradă a virusului prin nervii olfactivi. Tulburările gustative coexistă frecvent cu anosmia, probabil prin afectarea indirectă a circuitelor centrale responsabile de integrarea senzorilor gustativi şi olfactivi. Alături de acestea, în proporții mai mici, au fost raportate hipoestezie tactilă şi parestezii generale, indicând un impact precoce asupra sistemului nervos periferic şi a căilor de transmitere senzorială. Neclare în multe cazuri, aceste manifestări senzoriale inițiale impun evaluări obiective, teste olfactive standardizate şi evaluări gustative, pentru a permite identificarea precoce a invaziei neuronale şi prevenirea complicațiilor ulterioare.

Cefalee şi dureri neuropatice. În perioada acută a infecției cu SARS-CoV-2, cefaleeareprezintă unul dintre cele mai frecvente simptome neurologice, afectând între 13% şi 21% dintre pacienți. Aceasta apare fie ca parte a tabloului inflamator sistemic, însoțită de febră şi mialgii, fie ca manifestare primară, cu caracter tensional sau pulsativ. Studiile clinice au identificat două forme distincte: cefaleea de tip tensional, cu durere difuză, constrictivă, predominant bilaterală, şi cefaleea migreniformă, caracterizată prin durere pulsatilă, unilaterală, agravată de mișcare şi însoțită adesea de fotofobie şi fonofobie. Durata medie a episodului variază între 48 şi 72 de ore, iar răspunsul la analgezicele obișnuite este uneori redus, sugerând un mecanism inflamator central.

Durerile neuropatice sunt raportate mai rar, dar au un impact semnificativ asupra calității vieții pacienților în faza acută. Acestea includ parestezii, senzații de arsură sau înțepături, localizate frecvent la nivelul scalpului, feței sau în regiunea cervicală, implicând afectarea nervilor cranieni (V, VII) şi nervilor spinali cervicali. Mecanismele propuse includ inflamația perineurală şi disfuncția receptorilor ionotropi din neuronii nociceptivi, mediată de citokinele proinflamatorii eliberate de astrocite şi microglii. În cazurile severe, durerea neuropatică poate persista şi după negativarea testelor PCR pentru SARS-CoV-2, indicând o probabilă cronicizare a procesului inflamator.

Encefalopatii şi tulburări de conştienţă. Encefalopatiile asociate infecției cu SARS-CoV-2 cuprind un spectru de tulburări neurocognitive acute, de la confuzie moderată la delir, afectând aproximativ 8-12% din pacienții spitalizați cu forme medii şi severe. În majoritatea cazurilor, debutul este subclinic; semnele clinice includ tulburări de orientare, fluctuații ale nivelului de conştienţă şi agitație psihomotorie. Investigațiile prin electroencefalogramă relevă, frecvent, un ritm theta-delta difuz şi episoade de hiperactivitate fronto-centrală.

Imagistica cerebrală prin RMN arată edem difuz al substanţei albe, cu semnale hiperintense în secvenţele FLAIR, sugerând un proces inflamator vascular şi vasogenic. În cazurile severe, se poate observa leziune hipometabolică la nivel talamic şi cortical, evaluată prin PET, corelată cu deficitul cognitiv şi tulburările de conştienţă. Factori de risc includ hipoxemia prelungită, sepsisul şi coagulopatia asociată COVID-19, ceea ce indică rolul central al disfuncției microvasculare şi al inflamaţiei sistemice în patogenia acestor encefalopatii.

Complicaţii cerebrovasculare. Accidentele vasculare cerebrale constituie complicaţii rare, dar grave ale infecţiei cu SARS-CoV-2, raportate la aproximativ 2-3% dintre pacienţi cu forme moderate până la severe. Mecanismul principal implică starea procoagulantă indusă de inflamația sistemică, cu creșterea nivelului de fibrinogen şi D-dimeri, asociată disfuncției endoteliale. În acest context, accidentele ischemice tranzitorii şi infarctele cerebrale acute apar frecvent în teritorii mari, evidențiate la CT şi RMN prin semne de hipodensitate sau semnale hiperintense T2. Factorii de risc includ vârsta înaintată, hipertensiunea arterială şi comorbiditățile cardiovasculare.

Hemoragiile intracraniene sunt mai puțin frecvente, dar se pot instala în contextul terapiei anticoagulante sau al coagulopatiei consumptive. În aceste cazuri, imagistica craniană relevă acumulări de sânge subarahnoidian sau intracerebral, care pot evolua către edem malign şi herniere cerebrală. Managementul presupune echilibrarea atentă între controlul hemoragiei şi prevenirea formării de noi trombi, prin ajustarea dozajului de heparină şi monitorizarea continuă a parametrilor de coagulare.

4. Simptome persistente şi Long COVID

În perioada post-acută, se remarcă persistenţa unor tulburări care afectează semnificativ calitatea vieții şi capacitatea funcțională a pacienților. Aceste manifestări, grupate sub sintagma Long COVID, cuprind un spectru de deficite cognitive, oboseală cronică, tulburări executive şi simptome psihologice conexe. Prin examinarea longitudinală a cohortelor de supraviețuitori, s-a demonstrat că aceste simptome nu sunt doar reziduuri ale stării inflamatorii, ci indică leziuni neuronale şi dezechilibre metabolice care necesită evaluări şi intervenții specializate.

Tabel: Prevalența simptomelor neurologice în Long COVID

Simptom	Prevalență (%)	Persistență
Oboseală	52	2-3 ani
Brain fog	45	2-3 ani
Tulburări memorie	35	6-24 luni
Tulburări somn	32	6-18 luni
Tulburări concentrare	22	6-24 luni
Depresie	14	6-12 luni
Anxietate	13	6-12 luni

Sindromul „brain fog”. Sindromul „brain fog” descrie un cumul de simptome subtile, dar debilitante, care includ dificultăți de concentrare, încetinirea procesării informației şi senzația de confuzie mentală. Pacienții raportează incapacitatea de a desfășura sarcini care anterior erau simple, precum cititul continuu sau planificarea unor activități cotidiene. Evaluările prin teste neuropsihologice au evidențiat scăderi semnificative ale scorurilor de atenție divizată şi memorie de lucru, în timp ce investigațiile prin rezonanţă magnetică nucleară funcţională (RMNf) au relevat hipoconectivitate în rețeaua frontoparietală, sugerând o afectare a circuitelor neuronale implicate în procesarea rapidă a informaţiei. Astfel, „brain fog”-ul nu reprezintă un fenomen pur subiectiv, ci are un substrat neurobiologic măsurabil, care justifică includerea sa în protocoalele de screening cognitiv post-COVID.

Afectarea funcţiilor executive. În contextul Long COVID, compromiterea funcțiilor executive reflectă disfuncții ale circuitelor neuronale frontoparietale şi prefrontale, care coordonează abilități precum planificarea, rezolvarea de probleme şi controlul inhibiției. Pacienții raportează dificultăți în organizarea activităților zilnice, incapacitatea de a-şi prioritiza sarcinile şi tulburări în gestionarea timpului. Testele neuropsihologice au evidențiat scoruri reduse la subteste de planificare (Tower of London), flexibilitate cognitivă (Wisconsin Card Sorting Test) şi control inhibiţional (Stroop Test). Investigațiile prin RMNf au demonstrat hipofuncţionalitate în cortexul dorsolateral prefrontal şi reducerea conectivității cu cortexul cingulat anterior, sugerând o perturbare persistentă a rețelelor de control cognitiv. Aceste deficite pot dura peste doi ani post-infecție, subliniind necesitatea unor programe de reabilitare specifice, care să includă exerciții de antrenament cognitiv ce vizează remedierea sau compensarea disfuncțiilor executive.

Oboseala post-infecțioasă. Oboseala care persistă după vindecarea infecției acute cu SARS-CoV-2 se manifestă printr-o senzație de epuizare fizică şi mentală care nu se ameliorează prin repaus şi afectează profund activitățile cotidiene. În plan periferic, disfuncția mitocondrială indusă de stresul oxidativ şi alterările microcirculaţiei tisulare determină scăderea eficienței energetice la nivel muscular şi visceral, traducându-se prin intoleranță la efort şi fatigabilitate rapidă.

La nivel central, inflamația cronică cerebrală, mediată de citokine precum IL-6 şi TNF-α, interferează cu reglarea axelor hypothalamo-hipofizo-suprarenală, perturbând echilibrul neuroendocrin şigenerând somn neodihnitor. Această combinație de mecanisme periferice şi centrale explică de ce pacienții raportează nu doar oboseală musculară, ci şi dificultăți de inițiere a activităților mentale complexe şi de menținere a atenției prelungite. Impactul socio-profesional se evidențiază prin absenteism crescut, reducere a randamentului la locul de muncă şi retragere din viața socială activă, impunând dezvoltarea unor programe de reabilitare integrate care să combine exerciții de resuscitare metabolică cu intervenții cognitiv-comportamentale menite să optimizeze ritmul de activitate şi perioadele de odihnă.

Simptome psihologice asociate. Pe lângă manifestările cognitive şi somatice, pacienții cu Long COVID dezvoltă frecvent simptome psihologice semnificative, dintre care anxietatea, depresia şi tulburările de somnsunt cele mai răspândite. Anxietatea generalizată afectează aproximativ 24–28% dintre supraviețuitori, manifestându-se prin preocupări excesive, tensiune musculară şi dificultăți de relaxare. Depresia, diagnosticată la circa 30–35% dintre pacienți, se caracterizează prin dispoziție scăzută, pierderea plăcerii în activități cotidiene şi idei de inutilitate. Tulburările de somn se prezintă sub forma insomniilor de inițiere și întreținere, frecvent asociate cu coșmaruri și somn neodihnitor, exacerbate de stresul post-traumatic al bolii grave. Corelațiile între aceste simptome și deficitul cognitiv sunt puternice: anxietatea intensifică simptomele de „brain fog”, iar insomnia agravează oboseala post-infecțioasă, generând un cerc vicios care poate perpetua afectarea funcțională. Intervențiile psihologice (psihoterapia cognitiv-comportamentală) și farmacoterapia (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) s-au dovedit eficiente în reducerea simptomatologiei, însă succesul pe termen lung depinde de integrarea suportului psihologic în protocoalele de reabilitare multidisciplinară.

5. Mecanisme biologice ale neuroinvaziei şi neuroinflamaţiei

Înțelegerea mecanismelor prin care SARS-CoV-2 pătrunde în țesutul nervos şi generează un răspuns inflamator cronic este esențială pentru dezvoltarea terapiilor țintite. Capitolul următor examinează căile de penetrare ale virusului, rolul celulelor gliale în amplificarea neuroinflamaţiei şi cascada de semnalizare moleculară care conduce la disfuncție neuronală şi leziuni metabolice.

Tropismul viral şi căile de penetrare. SARS-CoV-2 folosește proteina Spike pentru a se atașa de receptorul ACE2, exprimat pe celulele epiteliale olfactive şi pe endoteliul vascular cerebral. Invazia inițială are loc frecvent prin nervul olfactiv, virusul migrând retrograd către bulbii olfactivi şi apoi către cortexul piriform, demonstrat prin semnale hiperintense la RMN. Traversarea barierei hematoencefalice apare în contextul inflamației sistemice, când citokinele precum IL-6 şi TNF-α cresc permeabilitatea microvaselor cerebrale, permițând virionilor să ajungă indirect la astrocite şi microglii. Altă cale posibilă este invazia pericelulară a endoteliului cerebral prin receptorii BSG/CD147, favorizată de starea procoagulantă şi de stresul oxidativ la nivel vascular. Aceste mecanisme de neuroinvazie explică distribuția multifocală a leziunilor neurologice, de la regiunile olfactive la zonele profunde ale substanței cenușii.

Rolul celulelor gliale. Astrocitele şi microgliile joacă un rol central în orchestrarea răspunsului inflamator la infecția cu SARS-CoV-2. Astrocitele, cele mai numeroase celule gliale din sistemul nervos central, devin primele ținte ale virusului după traversarea barierei hematoencefalice. În urma infectării, acestea declanșează un răspuns de tip „reactivitate astrocitară”, caracterizat prin proliferare, modificarea morfologiei şi eliberarea intensă de citokine proinflamatorii (IL-1β, IL-6), chimiokine şi proteaze matriciale, care amplifică permeabilitatea vasculară şi favorizează recrutarea celulelor imune periferice.

Microgliile, ca macrofage rezidente ale creierului, sunt activate de semnale PAMP şi DAMP generate de replicarea virală şi de leziunile neuronale inițiate de astrocite. În starea M1 proinflamatorie, microgliile eliberează TNF-α, IL-12 şi specii reactive de oxigen, contribuind la stresul oxidativ şi la degradarea sinapselor prin fagocitoză excesivă a butonilor presinaptici. Pe termen lung, persistența activării microgliale induce un proces de „senescenţă glială”, care interferează cu capacitatea de reparație neuronală şi afectează plasticitatea sinaptică, putând genera tulburări cognitive cronice. Aceste mecanisme gliale subliniază necesitatea dezvoltării de terapii antigliale țintite pentru a modula răspunsul inflamator şi a proteja rețelele neuronale.

Semnalizarea inflamatorie. Citokinele proinflamatorii reprezintă mediatori cheie ai procesului neuroinflamator declanșat de infecția cu SARS-CoV-2. La nivel cerebral, creșterea concentrațiilor de IL-1β, IL-6 și TNF-α este asociată cu activarea reactivă a astrocitelor și microgliei, ceea ce agravează disfuncția sinaptică și induce moarte neuronală prin apoptoză. IL-6 traversează bariera hematoencefalică și stimulează sinteza de proteine de fază acută, promovând recrutarea leucocitare și vasodilatația patologică. TNF-α destabilizează joncțiunile strânse endoteliale, potențând permeabilitatea vasculară, iar IL-1β favorizează expresia moleculelor de adeziune pe celulele endoteliale, facilitând migrarea monocitelor în parenchimul cerebral. Aceste cascada citokinică suportă fenomenul de „furtună de citokine” și explică apariția semnelor clinice de encefalopatie și tulburări cognitive acute.

Mecanisme metabolice și oxidative. Procesul inflamator cronic cerebral generează stres oxidativ și disfuncție mitocondrială la nivel neuronal. Speciile reactive de oxigen (ROS) produse de microgliile activate și mitocondriile disfuncționale conduc la peroxidarea lipidelor membranare și fragmentarea ADN mitocondrial, afectând producția de ATP. În paralel, reducerea nivelului de glutation și compromiterea căilor de reparare redox determină acumularea de țesuturi lezate și declanșarea mecanismelor de supraviețuire celulară distructive. Dezechilibrul energetic neuronal se traduce printr-o capacitate scăzută de întreținere a potențialului de repaus și a semnalizării sinaptice, contribuind la oboseala cognitivă și la disfuncțiile executive persistente observate în Long COVID.

6. Concluzii

Sinteza sistematică a literaturii apărute între 2020 și 2025 evidențiază că infecția cu SARS-CoV-2 are un impact neurologic multifațetat, manifestat imediat prin tulburări senzoriale (anosmie, ageuzie), dureri cefalice și neuropatice, encefalopatii și complicații cerebrovasculare. Pe termen lung, „brain fog”, deficitele funcțiilor executive și oboseala cronică subliniază persistența leziunilor neuronale și dezechilibrelor inflamatorii. Mecanismele patogenetice implică infiltrarea virusului prin calea olfactivă și bariera hemato-encefalică, urmată de activarea astrocitelor și microgliilor, eliberarea citokinelor proinflamatorii și disfuncția mitocondrială, care compromit plasticitatea sinaptică și metabolismul neuronal.

Din perspectivă clinică, aceste constatări recomandă implementarea screening-ului neurologic precoce pentru toți pacienții COVID-19, inclusiv cei cu forme ușoare, prin teste obiective olfactive, evaluări cognitive și biomarkeri de neuroinflamație (neurofilament light chain, GFAP). Diagnosticul diferențial și monitorizarea longitudinală prin neuroimagistică avansată (RMNf, DTI, spectroscopie de neurometaboliti) sunt esențiale pentru personalizarea intervențiilor terapeutice. Protocoalele de reabilitare cognitivă și exercițiile de stimulare a funcțiilor executive trebuie integrate într-un model interdisciplinar (neurolog, psiholog, kinetoterapeut), iar strategiile antiinflamatorii țintite asupra căilor celulare gliale pot contribui la reducerea sechelelor.

În vederea completării lacunelor actuale, cercetările viitoare trebuie să se concentreze pe studii prospective de cohortă, pentru a clarifica evoluția naturală a sechelelor neurologice și răspunsul la terapii. Dezvoltarea de agenți neuroprotectori și modularea selectivă a activării gliale reprezintă direcții prioritare. Numai printr-o abordare integrată, bazată pe dovezi solide și tehnologii de ultimă generație, se poate diminua povara neurologică a pandemiei și se poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de Long COVID.

neurologie COVID-19

Impactul neurologic al infecției cu SARS-CoV-2